Autoría: Dr. Francisco Javier Cruz Aviña. Médico psiquiatra enlacista. Terapeuta cognitivo conductual

Una revisión de 2025 reúne evidencia clínica, farmacológica y preclínica sobre diferencias entre hombres y mujeres en la presentación del TDAH y en la respuesta a metilfenidato, anfetaminas y otros tratamientos. Su principal mensaje no es que debamos prescribir por sexo, sino que quizá hemos estudiado y tratado el TDAH con un modelo demasiado uniforme.

Müller ED, Fender AC. Sex differences in the response to treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 2025;399:3143–3157.

La gran brecha no está sólo en la farmacología: empieza antes, en quién es detectado, quién es referido y qué síntomas consideramos ‘típicos’ de TDAH.

El sesgo empieza en el diagnóstico

Durante décadas, el TDAH se conceptualizó como un trastorno predominantemente masculino y pediátrico. Los niños tienden a ser referidos con mayor frecuencia por hiperactividad, impulsividad, conducta disruptiva o agresividad; en niñas y mujeres, la inatención, la desorganización y otras dificultades menos visibles pueden pasar inadvertidas durante más tiempo.

La revisión señala que las mujeres pueden compensar mejor socialmente algunos síntomas y presentar comorbilidades —depresión, ansiedad, trastornos de la conducta alimentaria o alteraciones del sueño— que desvíen la atención del TDAH subyacente. Esta combinación favorece diagnóstico tardío, tratamiento más tardío y, potencialmente, diagnósticos alternativos que no explican por completo el cuadro clínico.

El retraso no es necesariamente benigno. Los autores recuperan datos que relacionan el inicio tardío del tratamiento en adolescentes con peor evolución académica y señalan asociaciones entre sexo femenino, inicio de TDAH en etapas posteriores y mayor vulnerabilidad futura a consumo problemático de sustancias. La revisión no demuestra causalidad para todos estos desenlaces, pero sí refuerza una idea clínica importante: el fenotipo menos disruptivo no equivale a menor carga de enfermedad.

VaronesCon mayor frecuencia: hiperactividad, impulsividad, conducta disruptiva y reconocimiento más temprano.

MujeresMás inatención, desorganización, camuflaje y comorbilidades que pueden retrasar el diagnóstico.

Problema centralLas diferencias de presentación pueden modificar la probabilidad de diagnóstico antes incluso de hablar de farmacología.

¿Responden distinto al metilfenidato?

En eficacia clínica, las diferencias parecen mucho menos claras que en la presentación diagnóstica. En una cohorte reciente de 533 niños tratados con metilfenidato, la mejoría sintomática reportada por padres fue elevada y comparable entre sexos: alrededor de 85% en varones y 81% en niñas. Los eventos adversos fueron numéricamente más frecuentes en niños, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa y la muestra femenina fue pequeña.

Sin embargo, existen señales farmacológicas interesantes. La expresión de carboxilesterasa 1 (CES1), principal vía de metabolismo del metilfenidato, se ha descrito aproximadamente 20% mayor en mujeres. Estudios de neuroimagen también han mostrado una liberación de dopamina ventral estriatal más intensa y una experiencia subjetiva del fármaco más marcada en mujeres. En adolescentes, esa diferencia parece además depender del tiempo: mayor efecto subjetivo temprano en mujeres, pero menor respuesta tardía a las 12 horas.

¿Qué significa esto en consulta? Todavía no justifica una pauta de dosificación diferente por sexo. Sí sugiere que la duración percibida del efecto, el momento del rebote, la sensibilidad subjetiva y la tolerabilidad pueden no ser idénticos, y que la titulación individual —especialmente con formulaciones de liberación prolongada— probablemente sea más informativa que asumir una respuesta estándar.

Box 3 del artículo. Metilfenidato y anfetaminas aumentan la señal dopaminérgica y noradrenérgica mediante bloqueo de DAT/NAT; las anfetaminas además reducen la degradación por MAO. Figura del artículo original, licencia CC BY 4.0.

Anfetaminas: el ciclo menstrual entra en la conversación

Para anfetaminas y lisdexanfetamina la evidencia clínica es más escasa y menos consistente. En población pediátrica, hombres y mujeres parecen responder de forma comparable en inicio y duración del efecto, por lo que tampoco existe una base sólida para dosificar de manera distinta únicamente por sexo.

La situación se vuelve más interesante a partir de la adolescencia y adultez. Los autores revisan estudios en mujeres sanas donde la respuesta subjetiva a una dosis de anfetamina fue mayor durante la fase folicular que durante la fase lútea, correlacionándose positivamente con estradiol y negativamente con progesterona. Durante la fase lútea, la respuesta subjetiva llegó a ser menor que la observada en hombres.

El mecanismo propuesto es plausible: estrógenos y progesterona pueden modificar neurotransmisión dopaminérgica y enzimas CYP450; además, estudios de neuroimagen han descrito diferencias regionales en liberación de dopamina inducida por anfetamina. Pero la evidencia no es uniforme: otros estudios no encontraron diferencias robustas por sexo, anticoncepción hormonal o niveles de estradiol.

Preguntar ‘¿el medicamento te funciona igual todo el mes?’ puede ser clínicamente más útil que asumir que una dosis estable produce una respuesta estable.

La revisión no propone ajustes automáticos durante el ciclo menstrual. Su aporte es más prudente: el ciclo y el uso de anticonceptivos deberían considerarse al interpretar variaciones de eficacia o tolerabilidad, y deberían registrarse sistemáticamente en investigación. En práctica clínica, esto abre la puerta a documentar patrones premenstruales antes de concluir que existe tolerancia, pérdida global de eficacia o necesidad inmediata de cambiar de fármaco.

Atomoxetina y guanfacina: todavía sabemos poco

En atomoxetina, las tasas de respuesta descritas son muy similares entre niños y niñas —aproximadamente 63% y 67%, respectivamente— y los eventos adversos también son comparables. Sin embargo, algunos datos sugieren que las mujeres pueden suspender el tratamiento con mayor frecuencia.

La señal cardiovascular por sexo es contradictoria. Un estudio pequeño sugirió mayor susceptibilidad femenina a prolongación del QT dependiente de dosis, mientras que un análisis grande de farmacovigilancia encontró la señal principalmente en varones menores de 18 años. El mensaje clínico no es ‘un sexo está en mayor riesgo’, sino mantener vigilancia cuando exista riesgo basal de QT prolongado o interacciones.

Para guanfacina, los autores destacan la ausencia casi total de datos específicos por sexo. Somnolencia, insomnio, cefalea, visión borrosa y cambios de ánimo siguen siendo los efectos más reportados, con mayor exposición en niños pequeños o de menor peso.

Tolerabilidad, adherencia y calidad de vida: el efecto que no aparece en la escala

La eficacia sintomática es sólo una parte del tratamiento. En adultos, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que inician un estimulante puede necesitar cambiar de familia farmacológica o formulación. La revisión señala mayor no adherencia en mujeres, adultos de mayor edad y pacientes con subtipo combinado, así como mayor no persistencia en niñas cuando el tratamiento comienza después de los 12 años.

La regulación emocional también puede modificar tolerabilidad. En particular, una alta desregulación emocional basal se ha relacionado con peor tolerancia a anfetaminas en hombres adultos. Este tipo de variables clínicas probablemente explica más de la respuesta individual que la categoría sexo por sí sola.

En calidad de vida, algunos datos sugieren que el sexo femenino modera la relación entre mejoría sintomática y mejoría mental percibida. Los autores también citan mejores resultados en mujeres con algunas intervenciones metacognitivas no farmacológicas. De nuevo, son señales que requieren replicación, pero recuerdan que el éxito terapéutico no se reduce a bajar puntos en una escala de TDAH.

Entonces, ¿qué cambia mañana en consulta?

UNA LECTURA CLÍNICA PRUDENTE• No asumir que el fenotipo femenino será menos grave por ser menos disruptivo.• En mujeres con diagnóstico tardío, explorar camuflaje, comorbilidad afectiva, trastornos de la conducta alimentaria, sueño y trayectoria funcional.• Con estimulantes, preguntar por inicio, pico, duración, rebote y experiencia subjetiva, no sólo por ‘funciona / no funciona’.• Si una mujer reporta variaciones premenstruales consistentes, registrar el patrón a lo largo de varios ciclos antes de modificar tratamiento.• No hay evidencia suficiente para prescribir dosis distintas por sexo de manera rutinaria.• Interpretar cualquier diferencia farmacológica en conjunto con edad, peso, formulación, comorbilidades, anticoncepción hormonal, adherencia y contexto clínico.

La principal limitación de la literatura: hemos estudiado poco a las mujeres

La conclusión más importante de la revisión es también la más incómoda: gran parte de la literatura histórica sobre TDAH y psicostimulantes está dominada por muestras masculinas. Muchos hallazgos sobre diferencias por sexo provienen de estudios pequeños, análisis secundarios, sujetos sanos o modelos animales. Incluso cuando aparecen diferencias biológicas plausibles, su traducción clínica permanece incierta.

Esto obliga a evitar dos extremos. El primero es ignorar por completo el sexo y el estado hormonal porque ‘las guías no hacen distinción’. El segundo es convertir señales preliminares en reglas clínicas rígidas. La evidencia actual está entre ambos puntos: suficiente para justificar preguntas más finas y mejores diseños de investigación, pero insuficiente para construir algoritmos de prescripción basados exclusivamente en sexo.

La medicina personalizada en TDAH probablemente no será ‘tratamiento para hombres’ versus ‘tratamiento para mujeres’; será una prescripción que incorpore sexo, etapa reproductiva, fenotipo, comorbilidad, farmacocinética y experiencia subjetiva del paciente.

Para llevar

• Las diferencias más sólidas están en presentación, reconocimiento y trayectoria diagnóstica; las diferencias farmacológicas son más sugerentes que definitivas.• Metilfenidato parece tener eficacia global comparable entre sexos, aunque existen señales de distinta sensibilidad dopaminérgica y temporalidad subjetiva.• En anfetaminas, la respuesta puede variar con el estado hormonal, pero la evidencia clínica todavía es insuficiente para ajustes rutinarios por fase menstrual.• Atomoxetina muestra eficacia similar; los datos de eventos adversos específicos por sexo son escasos y a veces contradictorios.• El mayor cambio clínico hoy no es dosificar diferente por sexo: es preguntar mejor, medir mejor y dejar de asumir que una respuesta promedio representa a todos.

Referencia

Müller ED, Fender AC. Sex differences in the response to treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 2025;399:3143–3157. doi:10.1007/s00210-025-04716-5.