Autoría: Dra. Jacqueline Mora Basurto – Residente de psiquiatría
Durante más de setenta años, la comprensión y el tratamiento de la esquizofrenia han girado en torno a un
mismo eje: la hipótesis dopaminérgica, que atribuye los síntomas psicóticos —alucinaciones y delirios— a
un exceso de actividad dopaminérgica en el estriado. Este modelo nació de una observación clínica muy
concreta: los fármacos que bloqueaban el receptor D2 de dopamina aliviaban la psicosis. Sin embargo, los
avances recientes en genética molecular, neuropatología y neuroimagen han transformado profundamente
esta visión. Hoy existe evidencia sólida de que, en buena parte de los mecanismos biológicos implicados, la
esquizofrenia involucra alteraciones del desarrollo y de la conectividad sináptica, y de que —al menos en
modelos de circuito bien documentados— la disfunción dopaminérgica subcortical puede representar una
consecuencia posterior (downstream) de alteraciones corticolímbicas más tempranas, más que su causa
primaria. Esto no debe leerse como el reemplazo de una explicación única por otra: la propia evidencia
genética insiste en que la esquizofrenia es una enfermedad etiológicamente heterogénea, con múltiples
vías biológicas que pueden converger en un mismo cuadro clínico. A continuación se resume la evidencia
más reciente que sostiene este cambio de paradigma.
Una enfermedad genéticamente heterogénea
El estudio de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) más amplio realizado hasta
ahora en esquizofrenia —que comparó a más de 76 000 personas con el diagnóstico frente a 240 000
controles— identificó más de 200 regiones del genoma asociadas al riesgo de desarrollar la enfermedad.
Este hallazgo tiene dos implicaciones importantes. La primera es que la esquizofrenia no depende de una
sola alteración genética, sino de la combinación de cientos de variantes comunes, cada una de las cuales
aporta un riesgo muy pequeño (el propio artículo señala que, individualmente, los genes de riesgo explican
menos del 5% del fenotipo). La segunda, y quizás la más relevante para replantear el modelo
dopaminérgico, es hacia dónde apuntan esos genes: aproximadamente 30 de ellos afectan directamente la
neurotransmisión glutamatérgica en sitios presinápticos y postsinápticos, otros están relacionados con la
señalización GABAérgica y colinérgica, y, dentro de los genes de riesgo identificados por estos GWAS,
solamente uno —DRD2, que codifica el receptor D2— está directamente vinculado a la neurotransmisión
dopaminérgica.
Estudios de secuenciación de exoma completo, que buscan mutaciones raras pero de mayor efecto
individual, han reforzado esta misma dirección: las mutaciones más penetrantes encontradas hasta ahora
afectan subunidades de los receptores glutamatérgicos NMDA (gen GRIN2A) y AMPA (gen GRIA3), así como
un canal de calcio dependiente de voltaje (gen CACNA1G). En conjunto, el mapa genético de la
esquizofrenia señala de forma consistente hacia la sinapsis glutamatérgica como una de las principales
convergencias biológicas de la enfermedad, y amplía la visión tradicional centrada casi exclusivamente en
la dopamina.Neuropatología: se pierden sinapsis, no neuronas
Durante mucho tiempo se pensó que la esquizofrenia era un trastorno puramente «funcional», sin sustrato
anatómico demostrable, en parte porque los estudios post mortem no encontraban los cambios
neuropatológicos clásicos de otras enfermedades cerebrales, como la pérdida masiva de neuronas o la
presencia de placas y ovillos. Esa idea ha cambiado. La combinación de resonancia magnética estructural
con análisis histológico post mortem ha documentado de forma consistente atrofia cortical en personas
con esquizofrenia, la cual se correlaciona con la intensidad de los síntomas negativos y el deterioro
cognitivo, pero no con los síntomas positivos.
Lo interesante es el mecanismo detrás de esta atrofia: no se acompaña de una pérdida neuronal
comparable, sino que se relaciona principalmente con la pérdida de neuropilo, es decir, del espacio entre
los cuerpos neuronales que contiene las conexiones sinápticas y los axones mielinizados. Concretamente,
se ha documentado una reducción de aproximadamente el 30% de las sinapsis glutamatérgicas corticales,
junto con una menor longitud y complejidad de las dendritas. Estudios bioquímicos post mortem
confirman este hallazgo a nivel molecular, mostrando una disminución de las subunidades de los
receptores NMDA y AMPA, así como de proteínas asociadas a la densidad postsináptica.
A esto se suma una alteración específica de las interneuronas GABAérgicas que expresan la proteína
parvalbúmina (interneuronas PV+), encargadas de proporcionar inhibición recurrente sobre las neuronas
piramidales excitatorias en las capas intermedias de la corteza cerebral. En la esquizofrenia, las
interneuronas GABAérgicas que expresan parvalbúmina muestran una disminución significativa, mientras
que, de forma compensatoria pero insuficiente, los receptores GABA-A postsinápticos se encuentran
regulados al alza. El resultado neto es una reducción persistente de la inhibición sobre las neuronas
piramidales, lo que rompe el equilibrio entre excitación e inhibición cortical (conocido como balance E/I) y
se traduce clínicamente en deterioro cognitivo, síntomas negativos y, como se explica más adelante,
también en síntomas psicóticos.
Dos caminos distintos, un mismo daño: la hipótesis de la «patología convergente»
Uno de los hallazgos genéticos más interesantes de los últimos años involucra al gen que codifica el
componente C4 del sistema del complemento, el gen de riesgo estadísticamente más significativo
identificado hasta ahora para la esquizofrenia. Ciertas variantes de este gen provocan una poda sináptica
excesiva —es decir, una eliminación anómala de conexiones dendríticas— particularmente durante la
adolescencia, periodo crítico en el que suele emerger la enfermedad. Lo notable es que esta vía, mediada
por el sistema inmunológico, y la vía de la hipofunción del receptor NMDA que se describe más adelante
son biológicamente independientes entre sí y, sin embargo, convergen en el mismo resultado final: la
pérdida de sinapsis glutamatérgicas corticales. A este fenómeno se le ha llamado «patología convergente»,
y refuerza la idea de que, más allá de cuál sea la vía de entrada, la pérdida de conectividad sináptica es el
denominador común y un predictor robusto de mal pronóstico en la esquizofrenia.
Por qué las interneuronas GABAérgicas son especialmente vulnerablesLa vulnerabilidad de las interneuronas PV+ al estrés oxidativo, discutida por el artículo en su apartado
sobre inflamación, estrés oxidativo y obesidad, constituye otra vía relevante para entender el origen de
esta disfunción: su alto metabolismo oxidativo, necesario para sostener su actividad eléctrica de disparo
rápido, las hace particularmente susceptibles al daño por estrés oxidativo. Estudios en tejido cerebral y en
líquido cefalorraquídeo de personas con esquizofrenia han encontrado niveles reducidos de glutatión (uno
de los principales antioxidantes del organismo) y aumento de marcadores de daño oxidativo a los lípidos
de membrana. Este daño se manifiesta, entre otras cosas, como una disminución de la parvalbúmina
misma y de las redes perineuronales, estructuras de matriz extracelular que envuelven y protegen a estas
interneuronas. Esta línea de evidencia no solo ayuda a entender el origen celular del desequilibrio E/I, sino
que también ha abierto una vía terapéutica exploratoria basada en antioxidantes, como se comenta
brevemente más adelante.
El modelo integrador: de la corteza al estriado
La pieza que permite conectar todos estos hallazgos con la clínica —y con la histórica hipótesis
dopaminérgica— es un modelo de circuito que explica cómo la disfunción cortical descrita anteriormente
termina produciendo hiperactividad dopaminérgica subcortical. La evidencia proviene en parte de estudios
con anestésicos disociativos como la ketamina y la fenciclidina, que son antagonistas no competitivos del
receptor NMDA y que, administrados a voluntarios sanos, reproducen de forma sorprendentemente fiel
tanto los síntomas positivos como los negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
Estudios en animales han precisado el mecanismo: los receptores NMDA ubicados sobre las interneuronas
GABAérgicas PV+ son particularmente sensibles a estos fármacos y, en general, a la hipofunción del NMDA.
Cuando estos receptores fallan, las interneuronas dejan de inhibir a las neuronas piramidales, lo que
produce una desinhibición de la salida glutamatérgica cortical. Esa salida excitatoria desinhibida,
proveniente del lóbulo temporal, proyecta hacia el área tegmental ventral y estimula a las neuronas
dopaminérgicas que ahí se originan, aumentando la liberación de dopamina en el estriado ventral y
produciendo, finalmente, psicosis. Modelos animales independientes —tanto de eliminación selectiva de
interneuronas GABAérgicas del hipocampo durante el desarrollo, como de inactivación genética de la
enzima que sintetiza D-serina, el coagonista natural del receptor NMDA— han confirmado que este mismo
circuito conduce a un aumento medible de la liberación de dopamina estriatal.
En conjunto, estos hallazgos sustentan una conclusión importante dentro de este modelo de circuito: la
psicosis sería una consecuencia corriente abajo (downstream) de la disfunción corticolímbica
glutamatérgica, y no necesariamente el problema primario de la enfermedad en todos los casos.
¿Qué lugar queda entonces para la dopamina?
Esto no significa que la hipótesis dopaminérgica clásica sea incorrecta, sino que describe un eslabón final
de una cadena más larga. Vale la pena recordar su origen: en los años sesenta, Arvid Carlsson observó que
los antipsicóticos producían efectos parecidos al párkinson —enfermedad causada por la pérdida de
dopamina estriatal— y propuso que estos fármacos actuaban bloqueando receptores dopaminérgicos.
Poco después, Solomon Snyder demostró una correlación muy consistente entre la afinidad de distintosantipsicóticos por el receptor D2 y su potencia clínica, lo cual consolidó la llamada «hipótesis
dopaminérgica de la esquizofrenia».
Estudios modernos con tomografía por emisión de positrones han confirmado que existen alteraciones
presinápticas en la síntesis y liberación de dopamina estriatal en personas con esquizofrenia,
especialmente en quienes presentan síntomas positivos. Sin embargo, hallazgos similares se han descrito
también en otros trastornos psicóticos, como el trastorno bipolar, lo que sugiere que esta alteración no es
exclusiva de la esquizofrenia sino más bien un correlato transdiagnóstico de la psicosis en general. Además,
y esto es clínicamente relevante, los síntomas negativos y cognitivos —que contribuyen de manera
importante a la discapacidad funcional persistente— no mejoran con el bloqueo dopaminérgico e incluso
pueden empeorar, y se correlacionan mucho más con la neuropatología descrita arriba (atrofia cortical,
agrandamiento ventricular, pérdida de espinas corticolímbicas) que con la actividad dopaminérgica.
Una nota breve sobre las implicaciones terapéuticas
Aunque el objetivo de este texto es centrarse en la neurobiología y no en el tratamiento, vale la pena
mencionar brevemente que este cambio de paradigma no es solo teórico: ya está guiando el desarrollo de
nuevos fármacos dirigidos a distintos puntos de este circuito —desde moduladores glutamatérgicos y
agonistas colinérgicos muscarínicos, hasta estrategias antioxidantes—
, con la aprobación en 2024 del
primer antipsicótico sin mecanismo directo sobre el receptor D2 como una demostración clínica
importante de que la eficacia antipsicótica no depende necesariamente del bloqueo directo de este
receptor. Este tema, por su extensión, se abordó de forma específica en un texto anterior y no se desarrolla
aquí.
Comentario
Este recorrido por la neurobiología reciente de la esquizofrenia deja una idea central que, como médicos,
conviene interiorizar: la enfermedad que tratamos no puede reducirse a un simple exceso de dopamina. La
evidencia actual apunta a un síndrome biológicamente heterogéneo, en el que distintas alteraciones
genéticas y de circuitos —que en una proporción importante de los casos convergen en disfunción sináptica
y en el desequilibrio del balance excitación/inhibición cortical— pueden dar lugar a un cuadro clínico final
similar. Esto tiene implicaciones prácticas más allá del laboratorio. Para el psiquiatra, refuerza la necesidad
de pensar en la esquizofrenia como un síndrome con múltiples vías de entrada biológica, lo que
probablemente explica por qué ningún fármaco funciona igual en todos los pacientes, y por qué será
necesario avanzar hacia estrategias más estratificadas o personalizadas. Finalmente, el hecho de que la
pérdida sináptica parezca estar presente ya desde el primer episodio y progresar en la década siguiente
plantea una ventana de oportunidad clínica: cuanto antes se identifique y se aborde el proceso, mayor
sería, en teoría, la posibilidad de preservar la conectividad cerebral y, con ella, el funcionamiento del
paciente a largo plazo.
Referencia
Coyle, J. T., & Paul, S. M. (2026). Novel drug treatments for schizophrenia. Nature Reviews Drug Discovery, 25(4),
