Autoría: Dra. Jacqueline Mora Basurto (Residente de Psiquiatría)
Durante siete décadas, el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia ha estado dominado por un mismo principio terapéutico: el antagonismo directo o indirecto de los receptores dopaminérgicos D2. Si bien este enfoque ha demostrado ser eficaz para controlar los síntomas positivos, como las alucinaciones y los delirios, ha tenido un impacto limitado sobre los síntomas negativos y el deterioro cognitivo, los cuales constituyen la principal causa de discapacidad persistente en la mayoría de los pacientes.
Los avances en genética, neuroimagen y neuropatología han modificado profundamente nuestra comprensión de la enfermedad. Hoy sabemos que la esquizofrenia no puede explicarse únicamente por una alteración dopaminérgica, sino que involucra múltiples sistemas de neurotransmisión, alteraciones de la plasticidad sináptica y una importante heterogeneidad biológica. Este cambio de paradigma ha impulsado el desarrollo de tratamientos dirigidos a mecanismos distintos del receptor D2.
El hito de 2024: el inicio de una nueva generación de antipsicóticos
En septiembre de 2024, la FDA aprobó xanomelina/cloruro de trospio, el primer tratamiento para la esquizofrenia cuya eficacia clínica no depende del bloqueo directo de los receptores dopaminérgicos D2.
Innovación farmacológica: xanomelina y cloruro de trospio
La principal innovación radica en que este fármaco no intenta controlar la psicosis mediante el bloqueo dopaminérgico, sino modulando el sistema colinérgico.
La xanomelina actúa preferentemente como agonista de los receptores muscarínicos M1 y M4. Por su parte, el cloruro de trospio, un antagonista muscarínico periférico que prácticamente no atraviesa la barrera hematoencefálica, reduce los efectos colinérgicos periféricos —principalmente náuseas y vómitos— que anteriormente habían limitado el desarrollo clínico de la xanomelina.
¿Cómo se produce su efecto antipsicótico?
El artículo explica que los receptores muscarínicos pertenecen a dos grandes grupos funcionales:
- Los receptores M1, M3 y M5 se acoplan a proteínas Gq, activando la fosfolipasa C, aumentando la producción de IP3, movilizando calcio intracelular y favoreciendo la excitación neuronal.
- Los receptores M2 y M4 se acoplan a proteínas Gi/o, inhibiendo la adenilato ciclasa, disminuyendo las concentraciones intracelulares de AMP cíclico (cAMP) y ejerciendo un efecto inhibidor sobre la actividad neuronal.
Dentro de todos ellos, el artículo destaca al receptor M4 como el principal responsable del efecto antipsicótico de la xanomelina. La evidencia preclínica es particularmente convincente: cuando los investigadores eliminaron genéticamente los receptores M4 en modelos animales, el efecto antipsicótico de la xanomelina prácticamente desapareció, demostrando el papel central de este receptor.
Los autores proponen dos mecanismos fundamentales mediante los cuales la activación de M4 mitiga la psicosis:
- En el área tegmental ventral, los receptores M4 presinápticos reducen la liberación de acetilcolina sobre las neuronas dopaminérgicas, disminuyendo la actividad de este circuito relacionado con la psicosis.
- En el cuerpo estriado, la activación de M4 inhibe la formación de AMP cíclico en las neuronas espinosas medias que expresan receptores D1. Como consecuencia, disminuye la señalización dopaminérgica asociada a los síntomas psicóticos sin necesidad de bloquear directamente los receptores D2, mecanismo que ha caracterizado a prácticamente todos los antipsicóticos desarrollados durante las últimas siete décadas.
¿Qué papel desempeña el receptor M1?
Mientras que el receptor M4 parece explicar principalmente el efecto antipsicótico, los autores plantean que la activación de los receptores M1 podría ser importante para tratar los síntomas cognitivos y negativos. Esto se debe a que los receptores M1 excitatorios se localizan en las interneuronas GABAérgicas corticales e hipocampales, donde aumentan la inhibición de las células piramidales y modulan la frecuencia de las oscilaciones gamma, procesos esenciales para la cognición.
No obstante, destacan que esta hipótesis aún requiere estudios prospectivos específicamente diseñados para confirmarla.
¿Qué demostraron los estudios clínicos?
Los estudios EMERGENT confirmaron la eficacia clínica de esta estrategia. La combinación de xanomelina y trospio produjo una reducción significativa de la puntuación total de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) frente a placebo, además de una mejoría en los síntomas positivos y negativos. Análisis posteriores también mostraron un mejor desempeño en pruebas cognitivas en pacientes que presentaban deterioro cognitivo basal.
Perspectivas futuras y nuevas estrategias terapéuticas
La aprobación de xanomelina/trospio representa únicamente el inicio de una nueva etapa en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Algunas de las estrategias más prometedoras revisadas por los autores incluyen:
- Evenamide: bloqueador selectivo de los canales de sodio dependientes de voltaje (NaV) que busca normalizar la liberación excesiva de glutamato sin alterar la neurotransmisión basal. Ha mostrado resultados alentadores en esquizofrenia resistente al tratamiento.
- SPG302: diseñado para restaurar las sinapsis glutamatérgicas corticolímbicas mediante la regeneración de espinas dendríticas.
- NBI-1117568: agonista selectivo del receptor muscarínico M4, actualmente en fase III de investigación clínica.
- Pomaglumetad metionil (POMA): agonista de los receptores mGlu2/3 que busca restablecer el equilibrio entre excitación e inhibición neuronal. Aunque los resultados globales fueron mixtos, se identificó un subgrupo cercano al 20% de los pacientes que respondió favorablemente de acuerdo con sus patrones de electroencefalograma (EEG).
- KYN-5356: inhibidor de la enzima KAT II que busca reducir los niveles de ácido quinurénico, un inhibidor del receptor NMDA, con el objetivo de mejorar la cognición.
- Roluperidone (MIN-101): antagonista de los receptores sigma-2 y 5-HT2A enfocado específicamente en el tratamiento de los síntomas negativos y en mejorar la fluidez verbal.
Aunque algunos programas de desarrollo, como los inhibidores de GlyT1 y ciertos agonistas de TAAR1, no lograron los resultados esperados, los autores consideran que el panorama terapéutico de la esquizofrenia atraviesa una etapa de transformación sin precedentes.
Comentario
Esta revisión refleja un verdadero cambio de paradigma en el tratamiento de la esquizofrenia. Más allá de presentar un nuevo fármaco, demuestra cómo los avances en genética, neuropatología y neurociencia han ampliado nuestra comprensión de la enfermedad, pasando de una visión centrada exclusivamente en la dopamina a otra que integra alteraciones glutamatérgicas, colinérgicas y de la plasticidad sináptica.
La aprobación de xanomelina/trospio constituye la primera validación clínica de este nuevo enfoque, al demostrar que es posible obtener eficacia antipsicótica sin bloquear directamente los receptores D2. Aunque aún se requieren estudios que confirmen su impacto sobre los síntomas negativos y cognitivos, así como su papel a largo plazo, este trabajo marca el inicio de una nueva etapa en la psicofarmacología de la esquizofrenia, orientada hacia tratamientos más específicos y acordes con la heterogeneidad biológica de la enfermedad.
Referencia
Coyle JT, Paul SM. Novel drug treatments for schizophrenia. Nature Reviews Drug Discovery. 2026;25(4):310–330. doi:10.1038/s41573-025-01335-w.
